Uma catedral que se mantém de pé há séculos enfrentou muitas turbulências. Durante a Reforma, a catedral tornou-se uma igreja protestante, e Estrasburgo, importante centro de impressão, transformou-se em um polo de onde reformadores espalhavam panfletos e livros de hinos. O iconoclasmo protestante e revolucionário, assim como os períodos de guerra de 1681, 1870 e 1940 a 1944, cobraram seu preço sobre algumas de suas melhores obras, incluindo a tela do coro de 1252 e os sucessivos altares-mores de cerca de 1500 e 1682. Alguns tesouros e fragmentos estão expostos no Museu da Obra de Notre-Dame. Na Guerra Franco-Prussiana de 1870, projéteis incendiaram os telhados da nave e do coro. Durante a Primeira Guerra Mundial, todos os sinos, exceto o grande e pesado, foram retirados. Na Segunda Guerra Mundial, os vitrais da catedral fizeram uma viagem própria. Os franceses primeiro os esconderam no sudoeste da França, depois foram levados para o norte da Alemanha e, por fim, foram salvos e devolvidos pelos Monuments Men, as tropas britânicas e americanas dedicadas a devolver a arte ao seu lugar de direito após 1945. No interior, ainda é possível admirar obras que resistiram, como o púlpito esculpido em arenito branco em 1486 e uma pia batismal no transepto norte, esculpida em 1453 por Jost Dotzinger.