La storia di Caterina è il cuore pulsante di questa basilica. Gran parte del suo cammino mistico si svolse qui, e la sua reliquia, il capo mummificato, riposa nella sua cappella. Il capo tornò a Siena in modo notevole. Nel 1385 il suo confessore Raimondo informò il Consistoro della Repubblica di Siena che il capo si trovava in città. Una solenne processione partì quindi dalla chiesa di San Lazzaro, fuori Porta Romana, e si diresse verso questa basilica. La reliquia fu racchiusa in un busto di rame, oggi conservato in una teca a destra dell'ingresso della cappella. L'arte qui segue la sua storia. L'affresco di Andrea Vanni raffigurante la santa è ritenuto un ritratto fedele della santa senese, poiché Vanni fu suo discepolo. Nella Cappella delle Volte è appesa una tela che ritrae il solenne momento del 29 giugno 1461, quando papa Pio II, Enea Silvio Piccolomini di Siena, benedisse il nipote Francesco Piccolomini, arcivescovo di Siena, dopo avergli consegnato la bolla papale di canonizzazione. Il dipinto fu commissionato dalla famiglia Piccolomini per il proprio altare nella Basilica di San Francesco e fu spostato qui nel 1890. Il Sodoma dipinse accanto all'altare due celebri scene, nel 1526: l'Estasi e lo Svenimento di santa Caterina. Altrove, cercate l'Adorazione dei pastori di Francesco di Giorgio, uno dei pochi dipinti di un artista più noto come architetto. Nel transetto sinistro, una cappella ospita la Maestà di Guido da Siena, maestro di Duccio di Buoninsegna.