La historia de Catalina es el corazón palpitante de esta basílica. Gran parte de su itinerario místico se desarrolló aquí, y su reliquia, la cabeza momificada, descansa en su capilla. Su cabeza regresó a Siena de una manera notable. En 1385, su confesor Raimundo informó al Consistorio de la República de Siena de que la cabeza se encontraba en la ciudad. Entonces, una solemne procesión partió de la iglesia de San Lázaro, fuera de la Porta Romana, y se dirigió a esta basílica. La reliquia fue encerrada en un busto de cobre, que hoy se conserva en una vitrina a la derecha de la entrada de la capilla. El arte de este lugar sigue su historia. El fresco de Andrea Vanni que representa a la santa se considera un retrato fiel de la santa sienesa, ya que Vanni fue uno de sus discípulos. En la Capilla de las Bóvedas cuelga un lienzo del solemne momento del 29 de junio de 1461, cuando el papa Pío II, Eneas Silvio Piccolomini de Siena, bendijo a su sobrino Francesco Piccolomini, arzobispo de Siena, después de entregarle la bula papal de canonización. La pintura fue encargada por la familia Piccolomini para su altar en la Basílica de San Francisco y se trasladó aquí en 1890. Sodoma pintó dos célebres escenas junto al altar, en 1526: el Éxtasis y el Desmayo de santa Catalina. En otros lugares, busquen la Adoración de los pastores de Francesco di Giorgio, una de las pocas pinturas de un artista más conocido como arquitecto. En el brazo izquierdo del transepto, una capilla alberga la Maestà de Guido da Siena, maestro de Duccio di Boninsegna.