Una cattedrale che ha resistito per secoli ha attraversato molte turbolenze. Durante la Riforma la cattedrale divenne una chiesa protestante, e Strasburgo, capitale della stampa, divenne un centro da cui i riformatori diffondevano opuscoli e libri di inni. L'iconoclastia protestante e rivoluzionaria, così come i periodi di guerra del 1681, 1870 e 1940-1944, inflissero danni ad alcune delle sue parti più pregiate, tra cui il tramezzo del coro del 1252 e i successivi altari maggiori del 1500 circa e del 1682. Alcuni tesori e frammenti sono esposti nel Musée de l'Œuvre Notre-Dame. Durante la guerra franco-prussiana del 1870, i proiettili incendiarono i tetti della navata e del coro. Durante la Prima guerra mondiale furono rimosse tutte le campane tranne quella grande e pesante. Nella Seconda guerra mondiale le vetrate della cattedrale intrapresero un viaggio tutto loro. I francesi le nascosero dapprima nel sud-ovest della Francia, poi furono trasportate nel nord della Germania, e infine furono salvate e restituite dai Monuments Men, le truppe britanniche e americane incaricate, dopo il 1945, di restituire le opere d'arte al loro posto. All'interno si possono ancora ammirare opere che sono sopravvissute, come il pulpito scolpito nell'arenaria bianca nel 1486 e un fonte battesimale nel transetto nord, scolpito nel 1453 da Jost Dotzinger.