A história de Catarina é o coração pulsante desta basílica. Grande parte de sua jornada mística se desenrolou aqui, e sua relíquia, a cabeça mumificada, repousa em sua capela. Sua cabeça voltou a Siena de maneira notável. Em 1385, seu confessor Raimundo informou o Consistório da República de Siena de que a cabeça estava na cidade. Uma procissão solene partiu então da igreja de San Lazzaro, fora da Porta Romana, e seguiu até esta basílica. A relíquia foi colocada em um busto de cobre, que hoje é mantido em uma vitrine à direita da entrada da capela. A arte aqui acompanha sua história. O afresco da santa, de Andrea Vanni, é considerado um retrato fiel da santa sienense, já que Vanni foi um de seus discípulos. Na Capela das Abóbadas está pendurada uma tela do momento solene de 29 de junho de 1461, quando o papa Pio II, Enea Silvio Piccolomini de Siena, abençoou seu sobrinho Francesco Piccolomini, arcebispo de Siena, após entregar-lhe a bula papal de canonização. A pintura foi encomendada pela família Piccolomini para seu altar na Basílica de San Francesco e foi transferida para cá em 1890. Sodoma pintou duas cenas famosas ao lado do altar, em 1526: o Êxtase e o Desmaio de Santa Catarina. Em outros pontos, procure a Adoração dos Pastores, de Francesco di Giorgio, uma das poucas pinturas de um artista mais conhecido como arquiteto. No transepto esquerdo, uma capela abriga a Maestà, de Guido da Siena, mentor de Duccio di Boninsegna.