On situe généralement la fondation d'Aspendos vers mille ans avant Jésus-Christ, bien que ses origines soient racontées de plusieurs manières. Les auteurs anciens ont conservé des traditions différentes au sujet de sa fondation. Aujourd'hui, certains spécialistes voient dans des colons grecs ses premiers habitants, tandis que d'autres évoquent les Hittites. Des prospections et des fouilles récentes ont également mis au jour des vestiges de l'Âge du fer ancien, reculant encore davantage l'histoire de la cité. Au cinquième siècle av. J.-C., Aspendos était entrée en scène dans le monde antique. Les Perses arrivèrent en Pamphylie, et en 546 av. J.-C., la cité tomba sous domination perse. Pourtant, elle continua de frapper monnaie à son propre nom, ce qui suggère qu'elle jouissait d'une bonne part de liberté. Sur les monnaies des cinquième et quatrième siècles av. J.-C., le nom de la cité apparaît sous la forme Estvediya, la forme pamphylienne locale. Sa voisine Side, avec laquelle elle partageait une frontière, était une rivale, et les deux cités étaient hostiles l'une à l'autre. En 468 av. J.-C., Aspendos fut mise en lumière lorsqu'une flotte perse qui avait remonté le fleuve fut vaincue par le commandant athénien Cimon. Vint ensuite Alexandre le Grand. En 333 av. J.-C., il accueillit les ambassadeurs de la cité et l'épargna, à condition qu'elle verse le tribut qu'elle payait au roi perse. Lorsque les habitants d'Aspendos revinrent sur leur promesse, Alexandre marcha contre eux et rendit les conditions bien plus sévères : un tribut annuel de cent talents d'or, 4000 chevaux et une garnison macédonienne.