Aspendos soll etwa um 1000 v. Chr. gegründet worden sein, wobei seine Ursprünge auf unterschiedliche Weise überliefert sind. Antike Autoren bewahrten verschiedene Überlieferungen über seine Gründung. Heute sehen manche Fachleute griechische Siedler als die frühesten Bewohner, andere verweisen auf die Hethiter. Neuere Untersuchungen und Ausgrabungen haben zudem Funde aus der frühen Eisenzeit zutage gefördert, die die Geschichte der Stadt noch weiter zurückverlegen. Im 5. Jahrhundert v. Chr. war Aspendos auf der Bühne der antiken Welt angekommen. Die Perser erreichten Pamphylien, und im Jahr 546 v. Chr. geriet die Stadt unter persische Herrschaft. Dennoch prägte sie weiterhin Münzen mit eigenem Namen, was auf erhebliche Freiheiten schließen lässt. Auf Münzen des 5. und 4. Jahrhunderts v. Chr. erscheint der Name der Stadt als Estvediya, die einheimische pamphylische Form. Ihr Nachbar Side, mit dem sie eine Grenze teilte, war ein Rivale, und beide Städte waren einander feindlich gesinnt. Im Jahr 468 v. Chr. rückte Aspendos in den Mittelpunkt des Geschehens, als eine persische Flotte, die den Fluss hinaufgesegelt war, vom athenischen Feldherrn Kimon geschlagen wurde. Dann kam Alexander der Große. Im Jahr 333 v. Chr. empfing er die Gesandten der Stadt und verschonte sie unter der Bedingung, dass sie die Steuer zahlte, die sie dem persischen König entrichtet hatte. Als die Bewohner von Aspendos ihr Versprechen brachen, zog Alexander gegen sie und verschärfte die Bedingungen erheblich: eine jährliche Steuer von hundert Goldtalenten, 4000 Pferde und eine makedonische Garnison.