Chegou o momento que todos fotografam. A parte inferior da fachada foi iniciada em 1350, no espírito medieval. Acima dela, o grande arquiteto renascentista Leon Battista Alberti desenhou a parte superior, datada dos anos de 1456 a 1470. Trabalhou com mármore verde incrustado de Prato e mármore branco, criando um padrão de quadrados e círculos nítidos. O desafio de Alberti era delicado. A igreja que existia por baixo dele já era medieval, pelo que não podia simplesmente começar do zero. Optou por harmonizar o novo com o antigo, aplicando proporções de inspiração clássica para criar um todo unificado. As duas grandes volutas em forma de S, de cada lado da parte superior da fachada, não têm precedente na arquitetura clássica da Antiguidade, pelo que são uma invenção sua, ligando a nave alta às naves laterais mais baixas. Alberti foi também escritor. O seu livro Da Arte de Construir, inspirado no arquiteto romano Vitrúvio, tornou-se o primeiro grande tratado de arquitetura e um guia para o desenho renascentista. A fachada tem ainda uma nota final: o seu lado direito, a última parte deixada incompleta, foi acrescentado apenas em 1920.