Die Geschichte Katharinas ist das pulsierende Herz dieser Basilika. Ein großer Teil ihrer mystischen Lebensreise spielte sich hier ab, und ihre Reliquie, der mumifizierte Kopf, ruht in ihrer Kapelle. Ihr Kopf kehrte auf bemerkenswerte Weise nach Siena zurück. Im Jahr 1385 teilte ihr Beichtvater Raymond dem Konsistorium der Republik Siena mit, dass sich der Kopf in der Stadt befinde. Daraufhin brach eine feierliche Prozession von der Kirche San Lazzaro außerhalb der Porta Romana auf und zog zu dieser Basilika. Die Reliquie wurde in eine Kupferbüste eingefasst, die heute in einer Vitrine rechts vom Kapelleneingang aufbewahrt wird. Die Kunst hier folgt ihrer Geschichte. Andrea Vannis Fresko der Heiligen gilt als getreues Bildnis der Sieneser Heiligen, denn Vanni war einer ihrer Schüler. In der Gewölbekapelle hängt eine Leinwand mit dem feierlichen Augenblick des 29. Juni 1461, als Papst Pius II., Enea Silvio Piccolomini aus Siena, seinen Neffen Francesco Piccolomini, Erzbischof von Siena, segnete, nachdem er ihm die päpstliche Bulle der Heiligsprechung übergeben hatte. Das Gemälde wurde von der Familie Piccolomini für ihren Altar in der Basilika San Francesco in Auftrag gegeben und kam 1890 hierher. Sodoma malte 1526 zwei berühmte Szenen neben dem Altar: die Ekstase und die Ohnmacht der heiligen Katharina. Achten Sie außerdem auf Francesco di Giorgios Anbetung der Hirten, eines der wenigen Gemälde eines Künstlers, der eher als Architekt bekannt ist. Im linken Querhaus beherbergt eine Kapelle die Maestà von Guido da Siena, dem Lehrer Duccio di Buoninsegnas.